Menurut banci 1901 penduduk Dera Ismail Khan adalah seramai 31,737 orang, yang mana 18,662 orang Islam, 11,486 Hindu, dan 1,420 Sikh. Selepas merdeka, ramai penduduk Hindu di bandar ini menetap di India, terutamanya di Bandar terancang, Vijay Nagar dan Derawal Nagar di Delhi.

Pada tahun 1999 ia mempunyai penduduk sebanyak 64,358 orang. Penduduk adalah campuran etnik Jats, Baloch dan Pashtun, dengan sebilangan kecil minoriti suku yang berbahasa Urdu. Bahasa Urdu, bahasa kebangsaan, difahami dan dituturkan oleh majoriti penduduk disini, manakala Saraiki adalah bahasa utama daerah. Pashto juga dituturkan, terutamanya dalam masyarakat Pashtun.